Lors d'une opération secrète visant à récupérer des cargaisons de gaz chimiques dangereux à destination de l'Urzikstan, l'agent de la CIA Alex (Chad Michael Collins) est intercepté par des ennemis inconnus qui tuent les commandos accompagnant Alex et s'enfuient avec le gaz. Le responsable de la station, Kate Laswell (Rya Kihlstedt), gestionnaire d'Alex, demande alors l'aide du capitaine John Price (Barry Sloane) pour récupérer les produits chimiques et désamorcer la situation avec la Russie. Vingt-quatre heures plus tard, un groupe de kamikazes, affilié à l'organisation terroriste Al-Qatala, attaquent Piccadilly Circus à Londres. Le sergent Kyle Garrick des SAS (Elliot Knight) est envoyé pour contenir la situation, avec l'aide de Price et des forces de police locales. Ensuite, Alex est envoyé en Urzikstan pour rencontrer le chef rebelle Farah Karim (Claudia Doumit), qui accepte de joindre ses forces à la CIA pour pister les produits chimiques, tout en obtenant son aide pour la lutte contre les forces russes stationnées dans le pays et dirigée par le général Roman Barkov. (Konstantin Lavysh).

Les forces du SAS dirigées par Price et Garrick s’attaquent à une maison de ville occupée par Al-Qatala, où ils apprennent où se trouve leur chef, Omar Suleiman dit "Le Loup" (Joel Swetow). Alex et une équipe de commandos se rendent à l'hôpital Ramaza d'Urzikstan et capturent le Loup. Plus tard, le bras droit du chef terroriste, Jamal Rahar dit "Le Boucher" (Nick E. Tarabay), lance une attaque sur l'ambassade des États-Unis en Urzikstan dans le but de libérer Suleiman. Price, Garrick, Alex, Farah et les forces de défense de l'ambassade travaillent ensemble pour sécuriser le Loup, mais les terroristes parviennent finalement à le libérer. Farah propose plus tard un plan pour tendre une embuscade aux hommes de Suleiman sur "l'autoroute de la mort" d'Urzikstan. Son plan tourne mal lorsque les troupes de Barkov attaquent à la fois les forces rebelles et les militants d'Al-Qatala. Hadir Karim (Aidan Bristow), frère et commandant en second de Farah, se révèle être le voleur qui a dérobé la cargaison de produits chimiques en Russie; pour tenter de chasser les forces hostiles, Hadir déclenche les produits chimiques dans la zone, tuant tous les hommes de Barkov et les forces d'Al-Qatala, tandis que Farah et Alex échappent de peu à la mort.

En 1999, une jeune Farah (Sophia Coto) et un jeune Hadir (Roman Coto) sont devenus orphelins à la mort de leurs parents alors que Barkov envahissait l'Urzikstan, qu'il considérait comme un nid à terroristes à pacifier. Les deux enfants ont tenté de fuir le pays mais ont été capturés par Barkov lui-même et emprisonnés. Au cours des années suivantes, Farah devint le "commandant Karim" des forces rebelles. Dix ans plus tard, Farah a organisé une évasion du camp de prisonniers de Barkov et a réussi à libérer beaucoup de ses frères rebelles, y compris Hadir, avec l'aide d'un jeune Price. De nos jours, Hadir semble avoir uni ses forces à Al-Qatala, obligeant les équipes de Farah et Price à agir. Ils infiltrent la base cachée du Loup et parviennent à tuer Suleiman, bien que Hadir ne soit nulle part en vue. Le gaz restant en circulation, le gouvernement des États-Unis déclare que l'armée de libération de Farah est une menace terroriste étrangère. Alex, frustré par la décision et l'incapacité de Laswell à aider, décide de rester en Urzikstan aux côtés de l'armée de Farah.

Après des informations sur une éventuelle attaque en Russie orchestrée par Hadir, Price et Garrick se rendent à Saint-Pétersbourg et rencontrent l'un des anciens contacts de Price, Nikolai (Stefan Kapičić). Ils parviennent à intercepter une réunion d'Al-Qatala et à appréhender Jamal Rahar. Alors que ce dernier refuse de se soumettre à l'interrogatoire, Price décide d'utiliser sa femme et son fils, laissant le Boucher sans autre choix que d'obéir. Garrick a le choix d'exécuter Rahar ou de le laisser vivre. Ils apprennent qu'Hadir projette d'attaquer Barkov sur son domaine privé en Moldavie où Kyle et Price s'y infiltrent et procèdent à son interception. À la propriété, les deux personnes apprennent d'Hadir l’emplacement de l’usine à gaz de Barkov et s’échappent de justesse. Cependant, Laswell arrive, informant Price que la Russie exige que Hadir leur soit remis. Price se plie à contrecœur, à condition qu'ils puissent garder les renseignements sur l'usine à gaz. Price et Garrick retrouvent Farah et Alex en Urzikstan, puis planifient leur attaque contre l'usine. Parallèlement à l'assistance de Laswell, l'équipe prend d'assaut l'usine et tente d'utiliser des explosifs fournis par Nikolai pour démolir les locaux. Cependant, le détonateur est endommagé et rendu inutilisable lorsque Alex tente de combattre un soldat Spetsnaz en tenue de mastodonte. Alex se porte finalement volontaire pour installer les explosifs manuellement au risque de perdre sa vie. Alors que Barkov tente de s'échapper par hélicoptère, Farah lui tend une embuscade et le tue. Les forces de Farah et l'équipe de Price évacuent avec la destruction de l'usine.

Alors que Barkov est mort et désavoué par la Russie, Price discute avec Laswell de la formation d’une unité d'élite, en préparation contre le terroriste russe Victor Zakhaev (dont le père a failli se faire tuer par Price lors d'une opération à Prypiat) qui veut combler le vide laissé par Barkov. Laswell fournit à Price les fichiers du général Shepherd sur les recrues potentielles. Price désigne alors le sergent Garrick (secrètement surnommé "Gaz"), John "Soap" MacTavish et Simon "Ghost" Riley, dont le dossier est dépourvu de photo. Lorsque Laswell demande à Price le nom de son unité, il répond : "1-4-1".

Au même moment, le sergent Kamarov du FSB (Gene Farber) arrive et informe Price que le nouveau dirigeant d’Al-Qatala, Khaled Al-Assad, lance une vaste opération militaire visant à prendre le contrôle de la région de Verdansk.

Opérations spéciales Après la mort d'Omar Suleiman, Al-Qatala réapparaît avec à sa tête Khaled Al-Assad, qui représente une menace dangereuse pour les forces russes à Verdansk. Laswell, aux côtés du sergent Kamarov, autorise une opération conjointe, engageant nombre des meilleurs opérateurs du monde dans la lutte contre la nouvelle menace non identifiée.